2015年2月28日土曜日

GNAS変異と比較的稀なヒトの低悪性度腫瘍〜良性腫瘍

最近知ったGNAS変異。実に面白いのですよ皆様。

この遺伝子を自分のブログで検索かけると2013年の例のVogelsteinの提唱した有力な腫瘍遺伝子リスト57個の中に入っているし2010年の「あるnatureの論文」にも登場する。登場するが本日まで意識することはなかった。

この遺伝子ゲノム構造が面白くプロモーターが4つとエクソンが4個あり、しかもpaternal, maternalにimprintingが効いているようだ。対側ストランドからもトランスクリプトが発現しnon-conding RNAとして自身の発現に影響を与えているのだとか。 今ではimprinted geneは100個以上知られているとのことだがGNASもそのひとつなのである。GNAS研究の対象となるのはかつては内分泌腫瘍や骨腫瘍だった。マッキューン・オルブライト(McCune-Albright)症候群という病態が知られるが、これがGNAS変異でおこりしかも体細胞モザイクであるというから大変驚いた。普通インプリント遺伝子による体細胞モザイクはメチル化によるものだというのが通説であろう。遺伝子変異があってかつモザイクであるということは、変異を獲得したのち(おそらく両親の胚細胞レベル)、受精卵桑実期にgenomic imprintingがかかるとしか考えられない。不思議な表現系なのである。この慶応のGNAS変異検出の報告は詳しく吟味すると面白そうだ。

2010年以降GNAS遺伝子変異が消化器を初めとする様々な臓器の腫瘍で認められる報告が続く。膵管内乳頭粘液性腫瘍や胆管腺腫や虫垂粘液腫瘍や胃腺腫や子宮頚の腺腫で変異が認められるという報告である。非常に興味深いのはヒトの低悪性度腫瘍〜良性腫瘍における(バカにならない頻度)での変異であること。

数年前に子宮筋腫の7割にMED12遺伝子が見つかったという報告で小生、大騒ぎをした。その後この遺伝子に関しては国立がん研究センターの金井らが続報を出している。

2011年8月27日土曜日 

子宮筋腫の7割にMED12遺伝子の突然変異がある:フィンランドのAaltonenの報告

2014年3月21日金曜日

子宮筋腫とMED12突然変異:続報(3) 


さてGNAS変異に戻ろう。実に面白い。しかしインプリント遺伝子の遺伝子変異ってどういうことなんだろう? 事情は極めて複雑である。変異したアリルはpaternalなのかmaternalなのか?遺伝子変異で報告があるのはエクソン4の601-602番コドンにほぼ限定されるということは、rasの変異と同じでやはり腫瘍で見つかる変異は発現している(ドライバーってこと)ってことなんだろう。LOIって昔はかなり流行ったが(Loss of Imprinting)この遺伝子もそうなのかしら。たしかこの遺伝子には多型があるはずだから、うまく利用すればLOIもわかると思う。

もう少しメジャーな領域に育ち上がるといいな。しばらく注目してみたい「低悪性度腫瘍〜良性腫瘍GNAS変異」


関連論文をいくつか挙げておこう。

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膵管内乳頭粘液性腫瘍(intraductal papillary mucinous neoplasm)におけるGNAS体細胞変異


  • IPMN由来浸潤癌は通常型膵癌と異なる腫瘍なのか?-この問いに対して,少なくともintestinal type-IPMN由来の粘液癌は臨床像,病理組織像ともに通常型膵癌とは異なる腫瘍といえるが,浸潤部が管状腺癌の形態をとる他の亜型由来のIPMN は,真に通常型膵癌と別個の腫瘍と考えてよいかはいまだ議論の的である.
  • しかしながら昨年度, IPMNにおいてGNASの体細胞変異が高頻度に起きていることが国内外の施設より相次いで報告された.特筆すべきは,いずれのグループの解析でも通常型膵癌においては1例もGNAS変異がみられなかったことである.この事実は類似した組織像を示す場合でも,通常型膵癌とIPMN由来浸潤癌とは分子生物学的に異なる腫瘍であることを示唆している.さらに本遺伝子変異の解析が,個々の症例においてIPMN由来浸潤癌と通常型膵癌との鑑別に役立つ可能性も期待され,冒頭の命題に大きな一石を投じた研究成果といえる.
  • もう一点興味深いことは,IPMNの組織学的4亜型すべてにおいてGNAS変異が指摘された点で,この4つの亜型を一つのファミリーとして扱うことの妥当性を示しているといえる. (2012.09.03)

参考文献:
1) Furukawa T, et al. Whole-exome sequencing uncovers frequent GNAS mutations in intraductal papillary mucinouos neoplasms of the pancreas. Sci Rep. 2011;1:161

2) Wu J, et al. Recurrent GNAS mutations define an unexpected pathway for pancreatic cyst development. Sci Transl Med. 2011;3(92):92ra66.

古川徹:  全エクソン解析より明らかとなった膵管内乳頭粘液性腫瘍における高頻度のGNAS変異.  分子消化器病  9 (2) :185-188 , 2012.6

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Nature advance online publication 28 July 2010 |Received 23 July 2009; Accepted 27 May 2010; Published online 28 July 2010

Diverse somatic mutation patterns and pathway alterations in human cancers

Zhengyan Kan1,2, Bijay S. Jaiswal1, Jeremy Stinson1, Vasantharajan Janakiraman1, Deepali Bhatt1, Howard M. Stern3, Peng Yue2, Peter M. Haverty2, Richard Bourgon2, Jianbiao Zheng4, Martin Moorhead4, Subhra Chaudhuri1, Lynn P. Tomsho5, Brock A. Peters1, Kanan Pujara1, Shaun Cordes1, David P. Davis1, Victoria E. H. Carlton4, Wenlin Yuan1, Li Li2, Weiru Wang6, Charles Eigenbrot6, Joshua S. Kaminker2, David A. Eberhard3, Paul Waring3, Stephan C. Schuster5, Zora Modrusan1, Zemin Zhang2, David Stokoe1, Frederic J. de Sauvage1, Malek Faham4 & Somasekar Seshagiri1
  1. Department of Molecular Biology, Genentech Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, California 94080, USA

The systematic characterization of somatic mutations in cancer genomes is essential for understanding the disease and for developing targeted therapeutics1. Here we report the identification of 2,576 somatic mutations across ~1,800megabases of DNA representing 1,507 coding genes from 441 tumours comprising breast, lung, ovarian and prostate cancer types and subtypes. We found that mutation rates and the sets of mutated genes varied substantially across tumour types and subtypes. Statistical analysis identified 77 significantly mutated genes including protein kinases, G-protein-coupled receptors such as GRM8, BAI3, AGTRL1 (also called APLNR) and LPHN3, and other druggable targets. Integrated analysis of somatic mutations and copy number alterations identified another 35 significantly altered genes including GNAS, indicating an expanded role for Gα subunits in multiple cancer types. Furthermore, our experimental analyses demonstrate the functional roles of mutant GNAO1 (a Gα subunit) and mutant MAP2K4 (a member of the JNK signalling pathway) in oncogenesis. Our study provides an overview of the mutational spectra across major human cancers and identifies several potential therapeutic targets.


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J Pathol. 2013 Mar;229(4):579-87.
 2013 Feb 4.

Frequent GNAS and KRAS mutations in pyloric gland adenoma of the stomach and duodenum.

Abstract

Gastric and duodenal adenomas exhibit a significant morphological and phenotypical diversity and are classified into intestinal-type, foveolar-type and pyloric gland adenomas. We analysed the mutations in GNAS, KRAS, BRAF and CTNNB1 and the expressions of mismatch repair (MMR) proteins in 80 gastric and 32 duodenal adenomas with histologically distinct subtypes, as well as in 71 gastric adenocarcinomas. Activating GNAS mutations were found in 22 of the 35 pyloric gland adenomas (PGAs; 63%) but in none of the foveolar-type or intestinal-type adenomas or the adenocarcinomas. Fourteen PGAs (41%), two foveolar-type adenomas (9%), five intestinal-type adenomas (9%) and one adenocarcinoma (1%) had KRAS mutations. BRAF mutations were absent in all the adenomas and adenocarcinomas that were examined. CTNNB1 mutations were only found in two intestinal-type adenomas (4%). Notably, 13 of the 14 KRAS-mutated gastric and duodenal PGAs had concurrent GNAS mutations. The loss of the MMR proteins, which is indicative of microsatellite instability, was observed in one PGA (3%), 12 foveolar-type adenomas (52%), one intestinal-type adenoma (2%) and five adenocarcinomas (7%). These observations indicate that each histological subtype of gastric and duodenal adenomas has a distinct genetic background. In particular, the present study identified the frequent presence of activating GNAS mutations, which are often associated with KRAS mutations, as a characteristic genetic feature of PGAs of the stomach and duodenum.


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2015年2月15日日曜日

高齢婦人の腹満:卵管による気腫

高齢婦人の腹満で悩ましい方が入院している。実際には下肢PDAでバイパス術後の感染等々で左は膝上部切断を最近行った方だ。リハビリで小生診ているが、この方ADLは良くないが、生きる意欲は我々以上に満々なのだ。食べ物へのこだわりはなみなみならない。何時ベッドサイドにいっても、なにか活動している。明るい。憎めない。

でも病歴は脳梗塞、両下肢バイパス、大腿切断、心筋梗塞、出血性食道潰瘍による吐血とショック、慢性C型肝炎等々であり、その大半はこの一年以内である。今は落ち着いている。あと二週間で自宅退院である。

このお方の腹満は昨年夏頃は大変悩ましかった。便秘がひどく、ひどいと段々お腹が張ってきて、呼吸抑制となり、sPO2が下がってくる。80台前半はざらだ。便秘が解消すると呼吸抑制はなくなる。リハビリも快調となる。

あるときひどい鼓腸と腹満で呼吸不全もひどくショックになりかけた。胸写でフリーエアが見える。見える・・!
CTを撮ると上腹部ー横隔膜下にフリーエア。 尋常ならざる量、広範。

心筋梗塞や下肢バイパス、下肢切断を行ってくれた病院に緊急搬送してもらったが、不思議にその後落ち着き手術をせずに回復、2週間で当院に戻ってきた。「消化管穿孔はなかったのでは・・・」というコメントであった。

この病態が小生、不思議でならなかった。

そこに本日のm3.comのカンファレンスである。m3.comは通常はチラ眺めしかしていないが、本朝するどく目に刺さってきた記事は「高齢婦人の腹腔内遊離ガスについて」である。あっ!あれじゃないかな・・・と

 キライディティはないと判断したし、何度も撮ったCTやCFで腸管気腫症はなさそうである。そうなると「卵管気腫」は充分あり得るなあ。

今現在は不思議なくらい調子がよろしい彼女であるが、もし病態が再燃したら婦人科で「卵管通気テスト」 をしてもらおう。これで病気が解決するなら、こんなに素晴らしいことはない。

☆☆☆☆ 閑話休題 ☆☆☆☆☆

日曜日朝の回診は気持ちが良い。さて、今日はなんの映画を見に行こうかしらん?
 

授乳中に安全に使用できるとされる薬剤:国立成育医療研究センター

最近毎日のように授乳中の母親や妊娠末期の妊婦さんが外来に現れる。小生の外来は消化器・外科であるが、なぜにこんなに若いお母さんがくるのだろう?

妊婦についてはいつも正しく文句を言います。「おかかりの産婦人科にご相談されたのですか?」と・・。
すると「消化器症状だからXX病院の外科に行きなさい。診てくれるはずから」と言われたという。なにが「はず」だと思いながら、「妊婦さんは検査も投薬も難しいからねえ・・」とぶつくさ・・ではなく笑いながら正直に申し上げる。

正しく文句を言い、正直に不満を申し上げるのだが、妊婦も授乳中も減らない。

皆さん「ムコスタ」が授乳中の母親に禁忌であるとご存じでしょうか?

以下は「国立成育医療研究センター」が公表している授乳中に安全に使用できる薬のリストである。
くれぐれも「あたりをつけて」とか「うろ覚え」で薬をださないことが肝心である。

ややこしいのである、この世界は。


硫酸マグネシウム 硫酸マグネシウム 消化器官用薬
塩酸キニーネ 塩酸キニーネ 抗マラリア薬
ワルファリン ワーファリン 抗血栓薬
ロラタジン クラリチン 抗ヒスタミン薬
ロペラミド ロペミン 消化器官用薬
レボフロキサシン クラビット 抗菌薬
レボチロキシン チラーヂンS 甲状腺ホルモン薬
リファンピシン リファジン 抗菌薬
リドカイン キシロカイン 抗不整脈薬、麻酔薬
リオチロニン チロナミン 甲状腺ホルモン薬
ラベタロール トランデート 降圧薬
ラニチジン ザンタック 消化器官用薬
モキシフロキサシン アベロックス 抗菌薬
メチルドパ アルドメット 降圧薬
メキシレチン メキシチール 抗不整脈薬
ホスホマイシン ホスミシン 抗菌薬
ベンジルペニシリン ペニシリンG 抗菌薬
ベラパミル ワソラン 抗不整脈薬
プロカインアミド アミサリン 抗不整脈薬
ブデソニド パルミコート 吸入ステロイド薬
フレカイニド タンボコール 抗不整脈薬
フルルビプロフェン フロベン 解熱・鎮痛薬
フルコナゾール ジフルカン 抗真菌薬
フェキソフェナジン アレグラ 抗ヒスタミン薬
フィルグラスチム グラン その他
ファモチジン ガスター 消化器官用薬
ピロキシカム バキソ 解熱・鎮痛薬
ピラジナミド ピラマイド 抗菌薬
ピペラシリン ペントシリン 抗菌薬
ヒドララジン アプレゾリン 降圧薬
バンコマイシン バンコマイシン 抗菌薬
バラシクロビル バルトレックス 抗ウイルス薬
ノルフロキサシン バクシダール 抗菌薬
ニフェジピン アダラート 降圧薬
ニザチジン アシノン 消化器官用薬
ニカルジピン ペルジピン 降圧薬
ナプロキセン ナイキサン 解熱・鎮痛薬
ドンペリドン ナウゼリン 消化器官用薬
ドキシサイクリン ビブラマイシン 抗菌薬
トリプロリジン ベネン 抗ヒスタミン薬
デスモプレシン デスモプレシン その他のホルモン
テルブタリン ブリカニール 喘息治療薬
テトラサイクリン アクロマイシン 抗菌薬
テオフィリン テオドール 喘息治療薬
ダルテパリン フラグミン 抗血栓薬
ソマトロピン ジェノトロピン 成長ホルモン
センナ、センノシド アローゼン、プルゼニド 消化器官用薬
セフロキシム オラセフ 抗菌薬
セフトリアキソン ロセフィン 抗菌薬
セフチゾキシム エポセリン 抗菌薬
セフタジジム モダシン 抗菌薬
セフォペラゾン セフォペラジン 抗菌薬
セフォタキシム セフォタックス 抗菌薬
セファレキシン ケフレックス 抗菌薬
セファドロキシル ドルセファン 抗菌薬
セファゾリン セファメジン 抗菌薬
セファクロル ケフラール 抗菌薬
スマトリプタン イミグラン 片頭痛治療薬
スピロノラクトン アルダクトン 利尿薬
ジルチアゼム ヘルベッサー 降圧薬
ジメンヒドリナート ドラマミン 抗めまい薬
ジフェンヒドラミン ベナ 抗ヒスタミン薬
ジゴキシン ジゴシン 強心薬
ジクロフェナク ボルタレン 解熱・鎮痛薬
シメチジン タガメット 消化器官用薬
シプロフロキサシン シプロキサン 抗菌薬
ケトプロフェン カピステン 解熱・鎮痛薬
クロキサシリン ビクシリンS 抗菌薬
クリンダマイシン ダラシン 抗菌薬
クラリスロマイシン クラリス 抗菌薬
キニジン 硫酸キニジン 抗不整脈薬
カルシトリオール ロカルトロール ビタミンD薬
カプトプリル カプトリル 降圧薬
オフロキサシン タリビッド 抗菌薬
オセルタミビル タミフル 抗ウイルス薬
エレトリプタン レルパックス 片頭痛治療薬
エリスロマイシン エリスロシン 抗菌薬
エナラプリル レニベース 降圧薬
エタンブトール エサンブトール 抗菌薬
エタネルセプト エンブレル 抗リウマチ薬
ウルソデオキシコール酸 ウルソ 消化器官用薬
インフリキシマブ レミケード 抗リウマチ薬
インドメタシン インテバン 解熱・鎮痛薬
インスリン 糖尿病治療薬
イミペネム-シラスタチン チエナム 抗菌薬
イベルメクチン ストロメクトール 抗寄生虫薬
イブプロフェン ブルフェン 解熱・鎮痛薬
イソニアジド イスコチン 抗菌薬
アンピシリン-クロキサシリン ビクシリンS 抗菌薬
アンピシリン ビクシリン 抗菌薬
アロプリノール ザイロリック 痛風治療薬
アルベンダゾール エスカゾール 抗寄生虫薬
アモキシシリン サワシリン、パセトシン 抗菌薬
アムロジピン アムロジン、ノルバスク 降圧薬
アセトアミノフェン カロナール 解熱・鎮痛薬
アセタゾラミド ダイアモックス 利尿薬
アズトレオナム アザクタム 抗菌薬
アジスロマイシン ジスロマック 抗菌薬
アシクロビル ゾビラックス 抗ウイルス薬

2015年2月10日火曜日

Lyon死去:ライオン仮説のライオン女史が亡くなられた

ライオン仮説で著明な研究者Lyonが昨年末のクリスマスの日に亡くなられたそうだ。御年89歳だったとのこと。

Mary F. Lyon(1925–2014)

Epigeneticsの研究者もGenomic Imprintingの研究者も自らの研究の一番の大元は1950年台に彼女が提唱したX染色体不活化機構ーバー小体の実相によるものであることを忘れることができないはずだ。 X染色体が二本ある女性と一本しかない男性に生物学的優位度に差がない理由。 ヒトの染色体数が確定していなかった時代の染色体生物学である。

ライオンの仮説 
(1)メスの体細胞2本のX染色体のうち一方が不活性化している
(2)不活性化は発生のごく初期に起こる
(3)不活性化はランダムである
 (4)不活性化したX染色体は、その後細胞分裂を経ても安定して維持される


さあ、合掌しようではないか、皆さん・・・



Cell誌にも追悼記事が載っている。