2014年2月25日火曜日

固形癌と融合遺伝子:2014年の最新リスト

データベース:病気と染色体変異

dbCRID (Database of Chromosomal Rearrangements In Diseases)

融合遺伝子が血液系腫瘍・肉腫以外から報告され始めたのは前立腺癌のTMPRSSーERG、肺癌のALKーEML4、甲状腺癌のRETー多くのパートナーであったが、それでも2010年以前は散発的であった。

血液系腫瘍・肉腫以外の腫瘍における融合遺伝子:2009年ミニレビューに掲載されているリスト(頻度的には玉石混交)
Mol Cancer Ther 2009;8:1399-1408.

"Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer (2014). Mitelman F, Johansson B and Mertens F (Eds.), http://cgap.nci.nih.gov/Chromosomes/Mitelman"


そして当ブログで過去6年間に拾遺した報告のうち10報を再掲示してみる。

  1. 最初の2007年のものは間野さんのALKーEML4論文報告後に出たCellの論文でROS関連が報告された。
  2. その後報告のものは、その時期それぞれに覚えているが、融合の頻度的には必ずしもぱっとしないものも多い。
  3. 稀な疾患であるが、病因論的に極めて意味が高いのが滑膜肉腫のSYT-SSXである。古典的な肉腫と融合遺伝子なのだけど。
  4. 大腸癌のR-spondinはその後どうなったかしらん?今度調べてみよう。

2007年12月18日火曜日


肺癌にまたまた融合遺伝子 (Cell12月号)

2009年10月31日土曜日


融合遺伝子の作られかた:最新のサイエンスより

2011年9月14日水曜日


大腸癌でも融合遺伝子(natrure genetics):VTI1A-TCF7L2融合

2012年2月13日月曜日


KIF5B-RET fusion:新しい融合遺伝子みつかる。肺癌の1%内外

2012年2月14日火曜日


肺癌における遺伝子変異:

2012年8月16日木曜日


嘘みたいなnature論文:大腸癌のR-spondin融合遺伝子ですって

2012年12月24日月曜日


SYT–SSX遺伝子融合と滑膜肉腫の相関は100%??

2013年4月4日木曜日


Vogelsteinが提唱するがん関連遺伝子:最後は融合遺伝子25個

2014年2月22日土曜日


上衣腫と高頻度の融合遺伝子: nature



 

 

 

2014年2月22日土曜日

アバスチンは花盛り

今週号のNEJMを何気なく見ていたら、オリジナル論文(いうまでもなくNEJMの看板)4本のうち3本が分子標的薬剤「bevacizumab」 ーーアバスチン関連の臨床研究であった。二本がグリオブラストーマであり、一本が子宮頸癌である。この薬、小生も日常いつも使っているものの、大腸癌や乳癌以外の適応を余りしらなかった。一番下の中外のHPでは肺癌、脳腫瘍、卵巣癌も適応疾患となっている。すごい収益でしょうなアバスチン。






上衣腫と高頻度の融合遺伝子: nature

natureのarticleに融合遺伝子がまたまた報告された。ターゲットは子供の脳腫瘍である上衣腫である。上衣腫は小脳テントを挟んで上部にできるテント上上衣腫とテントより下の後頭蓋窩にできる(あるいは稀に脊髄)に出来るものが知られているそうだが、今回の報告ではテント上上衣腫の3分の2の症例に融合遺伝子C11orf95ーRELAを認めるという。この頻度の高さは中々のものである。

面白いのはこの融合が同一染色体の比較的近いところにある二つの遺伝子がChromothriptisの結果生ずるのだというのだ。

C11orf95

chromosome 11番のopen reading frame (orf) 95と名付けられている遺伝子であり、その名前が示唆するように機能は今ひとつ解明されていない。今回上衣腫で融合遺伝子を作ることが発表される前は、癌との関連では主に肉腫ー脂肪腫関連で融合遺伝子を作ることは報告されていたようだ。

たとえば・・・

Genes Chromosomes Cancer. 2010 September; 49(9): 810–818.

C11orf95-MKL2 is the Resulting Fusion Oncogene of t(11;16)(q13;p13) in Chondroid Lipoma 

Dali Huang, Janos Sumegi, Paola Dal Cin, John D. Reith, Taketoshi Yasuda, Marilu Nelson, David Muirhead, and Julia A. Bridge


RELA 

一方V-Rel Avian Reticuloendotheliosis Viral Oncogene Homolog A (RELA)は Transcription factor p65 として主として NF-kappa-Bとの関連で知られているようである。文献はかなり多いがEntrezによる解説では以下のようである。

  • NF-kappa-B is a ubiquitous transcription factor involved in several biological processes. It is held in the cytoplasm in an inactive state by specific inhibitors. Upon degradation of the inhibitor, NF-kappa-B moves to the nucleus and activates transcription of specific genes. NF-kappa-B is composed of NFKB1 or NFKB2 bound to either REL, RELA, or RELB. The most abundant form of NF-kappa-B is NFKB1 complexed with the product of this gene, RELA. Four transcript variants encoding different isoforms have been found for this gene。

さて論文である。

Nature
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C11orf95–RELA fusions drive oncogenic NF-κB signalling in ependymoma 

Members of the nuclear factor-κB (NF-κB) family of transcriptional regulators are central mediators of the cellular inflammatory response. Although constitutive NF-κB signalling is present in most human tumours, mutations in pathway members are rare, complicating efforts to understand and block aberrant NF-κB activity in cancer. Here we show that more than two-thirds of supratentorial ependymomas contain oncogenic fusions between RELA, the principal effector of canonical NF-κB signalling, and an uncharacterized gene, C11orf95. In each case, C11orf95–RELA fusions resulted from chromothripsis involving chromosome 11q13.1. C11orf95–RELA fusion proteins translocated spontaneously to the nucleus to activate NF-κB target genes, and rapidly transformed neural stem cells—the cell of origin of ependymoma—to form these tumours in mice. Our data identify a highly recurrent genetic alteration of RELA in human cancer, and the C11orf95–RELA fusion protein as a potential therapeutic target in supratentorial ependymoma. 


左側赤色が賑やかなのはテント上、
右側はテント下症例群である。
中段の赤い□が融合遺伝子を認めた症例である。

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これはテント上症例を拡大したもの 
20例(19例?)あるがうち14例に融合イベントを認める。
chromothripsisは9例に認めているようだ。
融合が全て chromothripsisではないようだ。

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C11orf95–RELA以外にも融合イベントは起こっている。そのパートナーは茶色で記されている。


クリックで拡大します。

2014年2月20日木曜日

上衣腫:脳腫瘍の備忘録


脳腫瘍を大きく分類して“良性脳腫瘍”と“悪性脳腫瘍”に分ける。悪性脳腫瘍は、急激な増大や脳内で転移をし、一般的には予後の悪い腫瘍。
 

グリオーマ
  1. 星細胞腫群(astrocytoma, anaplastic astrocytoma, glioblastoma)

  2. 上衣腫群(ependymoma, anaplastic ependymoma)

  3. 乏突起膠腫群(oligodendroglioma, anaplastic oligodendroglioma)  


    上衣細胞とは
    脊髄中心管を内張している細胞であったり・・・

     
    第四脳室と脈絡叢の被覆細胞であったり・・・


脈絡叢そのものであったり・・・


  1. CSF=「脳脊髄液」の生成・循環・吸収の経路
     
    CSF生成 = 脳室内の脈絡叢(側脳室、第三脳室、第四脳室)
    側脳室と第三脳室の脈絡叢はつながっている
    側脳室の前角と後角には脈絡叢はない
    脊髄中心管(上衣細胞で生成、量は僅か)

    吸収する所 = 頭では上矢状静脈洞内に突出するクモ膜顆粒から血液へ
    脊髄では脊髄神経起始部で静脈叢と神経周膜の中へ



    ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

    テント上腫瘍という概念:小脳テントの上下





  2.  
     






     
     

2014年2月19日水曜日

マンモグラフィーで乳癌死亡率を下げることはできない・・のか?

年一回のマンモグラフィーでは乳癌死亡率を下げることはできないという報告がNEJMに引き続いてBritish Medical Journalに掲載された。この論文はopen accessなので誰でも読める。

2012年のNEJMの論文とはこれだ。
☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆

2012年11月23日金曜日


マンモグラフィーの微妙な位置づけ:最新のNEJM

N Engl J Med 2012; 367:1998-2005
November 22, 2012

Effect of Three Decades of Screening Mammography on Breast-Cancer Incidence 

Archie Bleyer, M.D., and H. Gilbert Welch, M.D., M.P.H.

☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆

小生はマンモグラフィーでの乳がん検診にはむしろ積極的に関わっているのが現状であり、このシステムを早々に放棄するつもりはないが、日本のマンモグラフィーの扱いが・・・


  1. 日本では今後の乳癌検診では「触診」+「マンモ」をやめて「マンモグラフィ−」一本で行こうというのが流れのようだが、それには、附随発生する可能性のある「過剰診断」リスクを、どう織り込んでいくのかが課題であろう。当論文にあるようにマンモグラフィ−を受けた424人のうち一人の割合で「乳癌」との過剰診断を受けることになるわけだから。

  2. ただし 「過剰診断」リスクというのはどんな検診にもつきものである。私たちが最終的な目標とする「日本の乳癌死亡数減少」に「日本」の「マンモグラフィ−検診」が貢献できるのかは、医学的はもちろんのこと、科学的(必ずしも統計的とはいわないが)にも、医療経済学的にも充分議論を尽くしてもらいたいところである。

  3. 日本のマンモ受診率はいいところ18%というのが現状であろう。欧米並みにこれを上げたい、上げることが日本の乳癌死亡を減らすことだと皆さん頑張ってきたのだし、マンモ検診の精度を上げることにも努力が注がれてきた。でもこれでいいのか、私のようなperipheralにいる医者はちと悩んでいる。

  4.  日本の乳癌専門医には1人1人がきちんとした考えを持って頂きたいと思う。そして学会としての態度は一定であるべきだ。マスコミや雑誌でこの件について発言するときは、ある程度は統一した考えで臨んでもらいたいと思う。混乱は絶対に困る。
BMJ 2014; 348 (Published 11 February 2014)
Cite this as: BMJ 2014;348:g366
Correspondence to: A B Miller ab.miller@utoronto.ca 
Accepted 16 January 2014
 
Anthony B Miller, professor emeritus 1,Claus Wall, data manager 1,Cornelia J Baines, professor emerita 1,Ping Sun, statistician 2,Teresa To, senior scientist 3,Steven A Narod, professor 1,2
  1. 1Dalla Lana School of Public Health, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 3M7, Canada
  2. 2Women’s College Research Institute, Women’s College Hospital, Toronto, Ontario M5G 1N8, Canada
  3. 3Child Health Evaluative Services, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada

活発な議論がBMJのHP上で繰り広げられている。現段階(2/19)で22報の質疑応答が掲載。

Abstract

Objective To compare breast cancer incidence and mortality up to 25 years in women aged 40-59 who did or did not undergo mammography screening.
Design Follow-up of randomised screening trial by centre coordinators, the study’s central office, and linkage to cancer registries and vital statistics databases.
Setting 15 screening centres in six Canadian provinces,1980-85 (Nova Scotia, Quebec, Ontario, Manitoba, Alberta, and British Columbia).
Participants 89 835 women, aged 40-59, randomly assigned to mammography (five annual mammography screens) or control (no mammography).
Interventions Women aged 40-49 in the mammography arm and all women aged 50-59 in both arms received annual physical breast examinations. Women aged 40-49 in the control arm received a single examination followed by usual care in the community.
Main outcome measure Deaths from breast cancer.
Results During the five year screening period, 666 invasive breast cancers were diagnosed in the mammography arm (n=44 925 participants) and 524 in the controls (n=44 910), and of these, 180 women in the mammography arm and 171 women in the control arm died of breast cancer during the 25 year follow-up period. The overall hazard ratio for death from breast cancer diagnosed during the screening period associated with mammography was 1.05 (95% confidence interval 0.85 to 1.30). The findings for women aged 40-49 and 50-59 were almost identical. During the entire study period, 3250 women in the mammography arm and 3133 in the control arm had a diagnosis of breast cancer, and 500 and 505, respectively, died of breast cancer. Thus the cumulative mortality from breast cancer was similar between women in the mammography arm and in the control arm (hazard ratio 0.99, 95% confidence interval 0.88 to 1.12). After 15 years of follow-up a residual excess of 106 cancers was observed in the mammography arm, attributable to over-diagnosis.
Conclusion Annual mammography in women aged 40-59 does not reduce mortality from breast cancer beyond that of physical examination or usual care when adjuvant therapy for breast cancer is freely available. Overall, 22% (106/484) of screen detected invasive breast cancers were over-diagnosed, representing one over-diagnosed breast cancer for every 424 women who received mammography screening in the trial.

2014年2月14日金曜日

膀胱癌とchromothripsis:72件の文献紹介を含めて

最近「ゲノム遺伝学的解析」が次々と進んでいるのが泌尿器領域である。
natureのオンラインであるが1月に報告されたのが↓

Nature
Received
Accepted
Published online 

Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma
  • Urothelial carcinoma of the bladder is a common malignancy that causes approximately 150,000 deaths per year worldwide. So far, no molecularly targeted agents have been approved for treatment of the disease. As part of The Cancer Genome Atlas project, we report here an integrated analysis of 131 urothelial carcinomas to provide a comprehensive landscape of molecular alterations. There were statistically significant recurrent mutations in 32 genes, including multiple genes involved in cell-cycle regulation, chromatin regulation, and kinase signalling pathways, as well as 9 genes not previously reported as significantly mutated in any cancer. RNA sequencing revealed four expression subtypes, two of which (papillary-like and basal/squamous-like) were also evident in microRNA sequencing and protein data. Whole-genome and RNA sequencing identified recurrent in-frame activating FGFR3–TACC3 fusions and expression or integration of several viruses (including HPV16) that are associated with gene inactivation. Our analyses identified potential therapeutic targets in 69% of the tumours, including 42% with targets in the phosphatidylinositol-3-OH kinase/AKT/mTOR pathway and 45% with targets (including ERBB2) in the RTK/MAPK pathway. Chromatin regulatory genes were more frequently mutated in urothelial carcinoma than in any other common cancer studied so far, indicating the future possibility of targeted therapy for chromatin abnormalities.

もう一つ
今週号のPNASに掲載されているのが下記文献の3番目のものであるが、この論文は浸潤性膀胱癌のdeepシークエンスを行ったところ、多くの症例で例のchromothripsisを認めるというものであった。このカタストロフィックなゲノム改変イベントの最初の報告が下記文献集の71-72番、2011年お正月のCellであるから、もう3年たつのだねえ。感無量。


  • Abstract

  • Using complete genome analysis, we sequenced five bladder tumors accrued from patients with muscle-invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder (TCC-UB) and identified a spectrum of genomic aberrations. In three tumors, complex genotype changes were noted. All three had tumor protein p53 mutations and a relatively large number of single-nucleotide variants (SNVs; average of 11.2 per megabase), structural variants (SVs; average of 46), or both. This group was best characterized by chromothripsis and the presence of subclonal populations of neoplastic cells or intratumoral mutational heterogeneity. Here, we provide evidence that the process of chromothripsis in TCC-UB is mediated by nonhomologous end-joining using kilobase, rather than megabase, fragments of DNA, which we refer to as "stitchers," to repair this process. We postulate that a potential unifying theme among tumors with the more complex genotype group is a defective replication-licensing complex. A second group (two bladder tumors) had no chromothripsis, and a simpler genotype, WT tumor protein p53, had relatively few SNVs (average of 5.9 per megabase) and only a single SV. There was no evidence of a subclonal population of neoplastic cells. In this group, we used a preclinical model of bladder carcinoma cell lines to study a unique SV (translocation and amplification) of the gene glutamate receptor ionotropic N-methyl D-aspertate as a potential new therapeutic target in bladder cancer.


今回の膀胱癌の chromothripsisには少々驚いているが、この3年でchromothripsisについてどれだけの論文が出たのかまとめてみた。玉石混交であり、また総説・解説論文もまた多いが、いろんな癌腫で認められはじめているようだ。





McEvoy J, Nagahawatte P, Finkelstein D, Richards-Yutz J, Valentine M, Ma J, Mullighan C, Song G, Chen X, Wilson M, Brennan R, Pounds S, Becksfort J, Huether R, Lu C, Fulton RS, Fulton LL, Hong X, Dooling DJ, Ochoa K, Mardis ER, Wilson RK, Easton J, Zhang J, Downing JR, Ganguly A, Dyer MA.

Oncotarget. 2014 Jan 11.




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10.Chromothripsis and beyond: rapid genome evolution from complex chromosomal rearrangements.
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12.Chromothripsis in uterine leiomyomas.
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